나이든 여성의 X 염색체 재활성화는 자가면역 질환 발병 위험을 증가시킵니다

포유류의 경우 암컷은 두 개의 X 염색체 사본을 가지고 있고 수컷은 한 개의 사본을 가지고 있습니다. X 염색체는 성별을 결정하는 역할보다 더 중요합니다. 최근의 게놈 연구는 X 염색체와 그것이 암호화하는 유전자에 의해 변형되는 근본적인 생물학적 과정에 대해 밝혀냈습니다. 실제로, 축적된 증거는 이것이 다양한 생물학적 기능에서 역할을 할 뿐만 아니라 특정 질병에 대한 성의 민감성을 조절하는 역할을 한다는 것을 시사합니다.

인간의 X 염색체는 약 800개의 유전자를 암호화하며, 이는 다시 단백질을 암호화합니다. 따라서 이들 유전자의 기능 상실은 다양한 유전 질환을 유발할 수 있습니다. 일반적으로 발병 및/또는 진행이 X 염색체에 영향을 미치는 질병은 세 가지 유형으로 분류될 수 있습니다. (1) .

X 염색체와 관련된 유전병은 500가지가 넘으며, 그 중 대부분이 남성에게 영향을 미칩니다. X 염색체와 관련된 많은 특성과 질병은 일반 인구에서 흔합니다. 예를 들어, 적록 색맹은 X-연관되어 있으며 남성의 약 8%에게 영향을 미칩니다. 디스트로핀 유전자의 돌연변이로 인해 발생하고 인도에서 태어난 남아 3,500~5,000명 중 1명에게 영향을 미치는 뒤센 근이영양증과 출생아 200,000명 중 약 1명에게 영향을 미치는 면역결핍 질환인 저감마글로불린혈증도 X 염색체와 관련이 있습니다.

과학자들은 또한 X 염색체의 수치적 이상(또는 이수성)을 알고 있습니다. 예를 들어, 클라인펠터 증후군은 여분의 염색체가 존재하는 것이 특징입니다.

X 염색체 비활성화

포유류 종에서 암컷은 일반적으로 두 개의 X 염색체를 가지고 있는 반면 수컷은 하나의 X 염색체와 하나의 Y 염색체를 가지고 있습니다. 각 X 염색체는 양쪽 부모로부터 물려받습니다. 1961년 영국의 유전학자 메리 프랜시스 리온(Mary Frances Lyon)은 여성이 두 개의 유전자 사본을 갖고 있기 때문에 다음과 같이 말했습니다. 여성의 X-연관 유전자.

이 과정에서 후성유전학적 변화는 하나의 X 염색체에 있는 대부분의 유전자를 침묵시킵니다(후생유전학은 유전자가 기능하는 환경에 의해 영향을 받는 과정을 의미합니다). XCI는 유전자 발현의 균형을 보장하지만 과학자들은 XCI가 다양한 유전 질환에서 역할을 한다는 사실도 배우고 있습니다. 불완전한 비활성화(탈출이라고도 함) 또는 비정상적인 비활성화와 같은 문제는 유전자의 비정상적인 발현으로 이어질 수 있으며, 이는 X 연관 장애, 일부 암 및 자가면역 질환을 포함한 질병을 유발할 수 있습니다.

Leon 박사의 가설이 나온 지 30년 후, 연구자들은 X 비활성화의 분자적 메커니즘을 발견하면서 다음과 같은 사실을 발견했습니다. 편암 발견, 비단백질 코딩 RNA. 신체는 Xist와 Tsix(Xist의 반대)라고 불리는 또 다른 비단백질 코딩 RNA의 도움으로 X 염색체를 비활성화합니다. 이 두 유전자의 차등적 조절은 다음을 의미합니다.

그러나 X 염색체의 비활성화가 절대적이지는 않습니다. 에 의해 암호화된 유전자의 최대 4분의 1 세포유전체학 작년.

자가면역질환

연구자들은 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군을 비롯한 여러 가지 면역 질환이 남성보다 여성에게 더 흔하다고 한동안 제안해 왔습니다. 특히 주목할 만한 것은 항체가 특정 단백질에 대해 작용하는 자가면역 질환입니다.

5월 3일에 발표된 논문에서 과학의 발전, 프랑스 연구자들은 암컷 쥐에서 XCI를 유발하는 Xist의 발현을 방해하고 이전에 비활성 X 염색체에 있던 비활성 유전자가 재활성화된다는 사실을 발견했습니다. 이는 면역 세포의 Toll-유사 수용체 7 신호 전달 경로에 관여하는 유전자의 경우 특히 그렇습니다. 그 결과, 자가항체 수준의 증가와 면역 세포 집단의 변화를 포함하여 암컷 생쥐에서 루푸스 유사 염증 징후가 자발적으로 발생했습니다.

변경된 XCI에 반응하여 특정 X 연결 유전자의 재활성화는 면역 세포 유형에 따라 다르며, 이는 다양한 분자 경로가 영향을 받는다는 것을 의미합니다. 자가면역 질환의 결과적인 영향은 다양한 세포 유형의 재활성화 사건과 유전자 발현의 전반적인 변화가 결합된 결과일 가능성이 높습니다. 이번 발견은 변종 XCI와 자가면역 질환 사이의 분자적 관계를 강화하고, 미래에 이를 치료할 수 있는 잠재적인 신약의 길을 제시합니다.

X와 알츠하이머병

X 염색체와 관련된 또 다른 성 편견 질병은 알츠하이머병입니다. 여성은 이에 더 취약한 것 같습니다. 전 세계적으로 남성보다 여성이 알츠하이머병을 앓고 있는 비율이 거의 두 배나 많습니다. 발표된 연구에서 잡지에서 셀 2022년 10월 미국 케이스웨스턴리저브대학교 연구진은 단백질 변형 과정에 관여하는 유비퀴틴 특이적 펩티다제 11(USP11)이라는 유전자가 타우가 뇌에 축적되도록 촉진한다는 사실을 제안했다. 연구진은 쥐 뇌에 대한 연구를 바탕으로 이 유전자가 X 불활성화를 피하고 암컷에서 더 많이 발현된다고 제안했습니다. 이는 또한 알츠하이머병 치료제 개발에 새로운 지평을 열었습니다.

인간의 경우 Y 염색체는 시간이 지남에 따라 줄어들므로 X 염색체는 아마도 진화에 가장 적합한 선택이며 따라서 인간의 건강과 질병에 중추적인 역할을 합니다. 발달 유전체학과 생물학적 과정에 대한 관련성에 대한 새로운 통찰력은 유전적 유전, 후생적 변형 및 질병 발현 사이의 복잡한 상호 작용을 강조합니다. 전체 그림을 얻기 위해 이 모든 것을 분석하면 새로운 약물과 치료법을 찾을 수도 있습니다.

저자는 Vishwanath Cancer Care Foundation의 수석 컨설턴트, IIT Kanpur의 조교수 및 DY Patil Vidyapeeth 박사입니다.